药剂学系陈华兵、邓益斌团队在Mol Pharm上发表纳米复合水凝胶抑制术后肿瘤复发和转移的研究论文

肿瘤复发和转移是临床肿瘤治疗失败的主要原因之一。如何有效抑制恶性实体肿瘤复发和转移，是当前肿瘤治疗领域面临的难点。目前，通过术后辅助化疗可在一定程度上降低恶性实体瘤的局部复发。然而，术后化疗通常会导致肿瘤切除部位的低浓度药物蓄积和快速药物消除，以及药物全身分布引起的严重不良反应。因此，发展能有效提升肿瘤治疗效果的药物递送策略，显著遏制肿瘤复发和转移，对实现肿瘤高效治疗具有重要意义。

近年来，我校陈华兵研究团队围绕肿瘤高效治疗构建了一系列药物递送系统，开展靶向药物递送与协同治疗效应研究（Adv Mater, 2021, 33, 2004225; Adv Mater, 2021, 33, 2100795; J Control Release, 2022, 350, 761; Adv Mater, 2023, 35, 2210201; Nat Commun, 2023, 14, 2498）。在上述研究基础上，该团队近期与我校附一院药学部合作，报道了一种具有长效免疫激活效应的白蛋白纳米复合水凝胶（NanoCD@Gel）。利用水凝胶的原位凝胶化使化疗药物较长时间作用于肿瘤部位，通过持续药物释放长效激活肿瘤特异性免疫反应，显著抑制术后肿瘤复发和转移（图1）。该工作以题为“Long-Acting Nanohybrid Hydrogel Induces Persistent Immunogenic Chemotherapy for Suppressing Postoperative Tumor Recurrence and Metastasis”发表于ESI“药理学与毒理学”JCR一区期刊Mol Pharm，拉斯维加斯登录网站3133博士生李瑶琪和硕士生朱洁为共同第一作者，我校拉斯维加斯登录网站3133陈华兵教授、邓益斌副教授和附一院药学部陶婧博士为共同通讯作者。

图1 白蛋白纳米复合水凝胶（NanoCD@Gel）的制备示意图（A）及其用于术后癌症免疫化疗的作用效应示意图（B）

该研究首先通过姜黄素（CUR）和阿霉素（DOX）在白蛋白模板内可控组装构建姜黄素/阿霉素白蛋白纳米粒（NanoCD），通过调控CUR与DOX的投料量获得不同CUR/DOX摩尔比的载药纳米粒（图2A）。以CUR/DOX摩尔比为10/1为例，其透射电镜平均直径为44 nm（图2B）。相同介质条件下，NanoCD-10/1在一定程度上降低CUR/DOX释放速率（图2C、D），而NanoCD@Gel复合凝胶进一步延长药物释放，为后续体内长时间药物释放奠定基础（图2E、F）。

图2 NanoCD纳米粒中CUR和DOX的载药量（A），NanoCD-10/1的透射电镜图（B），不同pH条件下NanoCD-10/1（C、D）和NanoCD@Gel（E、F）的体外药物释放行为。

细胞实验结果显示，NanoCD-10/1有效增强体外肿瘤细胞死亡和凋亡（图3A、B），同时发现其在细胞内诱导产生大量活性氧（图3C）。研究发现，CUR与DOX可协同降低硫氧还蛋白还原酶（TrxR）活性，联合提升细胞内ROS水平（图3D），并进一步触发高效的肿瘤细胞免疫原性死亡（图3E、F），有利于激活抗肿瘤免疫效应。

图3 NanoCD-10/1纳米粒对CT26细胞的作用。细胞毒性（A），细胞凋亡（B），细胞内ROS（C），细胞内TrxR活性（D），免疫原性细胞死亡（E、F）。 

体内抑瘤实验结果表明，具有长效作用的NanoCD@Gel可持续诱导肿瘤免疫原性细胞死亡，有效抑制皮下CT26结肠肿瘤模型的术后复发，显示出增强的抗肿瘤效应（图4A、B）。同时，NanoCD@Gel可促进树突状细胞成熟（图4C），提升杀伤性T细胞的肿瘤浸润比例（图4D），从而重塑肿瘤免疫微环境。在原位4T1乳腺肿瘤术后模型中，NanoCD@Gel显著降低了肿瘤肺部转移（图4E、F），进一步证明长效免疫激活作用对肿瘤治疗的重要作用。

图4 CT26肿瘤模型的建立及给药示意图（A），荷瘤小鼠的肿瘤生长曲线（B），肿瘤模型中成熟DC（C）、杀伤性T细胞（D）的比例，原位4T1-Luc肿瘤模型的建立及给药示意图（E）及肺转移结节数目（F）。

上述结果表明，纳米载体与水凝胶原位凝胶化策略可有效延长药物在肿瘤部位作用时间，通过CUR与DOX协同诱导增强的ROS持续激活抗肿瘤免疫反应，从而显著抑制术后肿瘤复发和转移。该工作拓展了纳米药物载体在肿瘤长效免疫激活方面的应用，为增强术后肿瘤治疗效果提供了新思路。

论文信息：Yaoqi Li,∥ Jie Zhu,∥ Yifan Yang, Yitian Chen, Lishan Liu, Jing Tao,* Huabing Chen,* and Yibin Deng*, Long-Acting Nanohybrid Hydrogel Induces Persistent Immunogenic Chemotherapy for Suppressing Postoperative Tumor Recurrence and Metastasis. Mol. Pharm., 2023, 20(12): 6345-6357. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.3c00746.